Det siges, at man taber 21 gram, når man dør. Ingen kan forklare hvorfor. Mange er overbeviste om, at dette er det endegyldige bevis for, at sjælen virkelig eksisterer. 21 gram handler om tre skæbner: en matematiker, der behøver en hjertetransplantation, en enlig mor og rehabiliteret narkotikamisbruger og en religiøs tidligere kriminel. Filmen er en af de mest roste i 2003, og både Naomi Watts og Benicio Del Toro fik Oscars for deres præstationer.