Henry (Adam Driver) er en stand-up komiker med en voldsom og vulgær form for humor, mens Ann (Marion Cottillard) er en internationalt anerkendt operasanger. Sammen danner de, under stor mediebevågenhed, par og lever et lykkeligt og glamourøst liv. Men fødslen af deres første barn, Annette, en mystisk pige med en enestående skæbne, vender deres tilværelse på hovedet. Kulørt, bizar og rørende musical med musik komponeret af rockbandet Sparks.