Der går et rygte om, at vampyrernes største leder er genopstået, og blodsporerne leder til vampyrlegenden Dracula. Den jernhårde vampyrjager Blade er den eneste, der kan forhindre, at jorden erobres af blodtørstige vampyrer. Men da vampyrerne sørger for, at han får FBI i hælene, tvinges han modvilligt til at samarbejde med Nightstalkers. Sammen forsøger de at finde et virus, der dræber alle vampyrer en gang for alle!