Machete hyres af USA’s præsident og skal udføre en tilsyneladende umulig opgave: Han skal eliminere kartellederen Mendez, som truer med at affyre et missil mod USA. Det lykkes for Machete at få ram på Mendez, men han opdager at missilet er koblet til hans hjerte som stadigvæk slår og kan udløse våbnet. Nu må man fæste lid til den excentriske milliardær og våbenhandler Luther Voz, som er den eneste som kan desarmere missilet.