Dale Denton (Seth Rogen) arbejder som stævningsmand, og mens han ryger en joint i sin bil bliver han vidne til et mord. Han kører væk, men skoddet fra hans joint bliver liggende på jorden. Jointen består af Pineapple Express, en usædvanlig type marihuana som kun sælges af Saul Silver (James Franco), hvilket gør det muligt at opspore mordvidnet Dale. Det udvikler sig til en kamp om at holde sig væk fra morderne, og der er både biljagter og forvekslinger samtidig med at venskabet mellem de to mænd bliver styrket.