Da privatdetektiven Harry Goodman på mystisk vis forsvinder, begiver hans 21-årige søn, Tim, sig ud for at efterforske hvad der er sket. Undervejs støder han på Harrys tidligere Pokémon makker, Detektiv Pikachu - en kvik og charmerende superdetektiv. Da de to finder ud af, at Tim - som den eneste - kan forstå, hvad Pikachu siger, slår de sig sammen og begiver sig ud på et hæsblæsende eventyr for at opklare mysteriet om Harrys forsvinden. I deres færd med at jagte ledetråde gennem de neon-oplyste gader i Ryme City - en moderne storby, hvor mennesker og Pokémon lever side om side - afslører de en sammensværgelse, der kan true harmonien mellem mennesker og Pokémon, og samtidig bringe hele Pokémon-universet i fare.