Efter at Alice og hendes klonhær har stormet Umbrella Corporations hovedkvarter, besidder hun ikke længere sine overnaturlige kræfter. Nu er hun på flugt fra de blodtørstige zombier, som er ofre for T-virussen, og genforenes med Claire Redfield og sin bror, Chris De søger ly sammen med andre overlevende i et forladt fængsel, hvor en hadefuld zombie-hob forhindrer dem i at nå frem til sikkerhed i Arcadia. Det kræver mindst et helt arsenal at slippe forbi de blodtørstige mutanter, men konflikten med Albert Wesker og Umbrella Corporation kommer til at løfte kampen for overlevelse til et endnu højere fareniveau.