Scream 3 foregår i Hollywood under indspilningen af thrilleren "Stab 3", der rejser foruroligende spørgsmål om de hændelser, der skræmte byen Woodsborro - og som stadig hjemsøger Sidney. Nu, tre et halvt år efter rædslerne, bor hun tilbagetrukket og alene i det nordlige Californien. Men da skuepillerne i "Stab 3" myrdes i samme rækkefølge som manuskriptet angiver, forstyrres hendes fredelige liv brat. For altid...