Efter at have forladt trygheden som Cat Grants assistent hos Catco Worldwide Media for a finde ud af, hvad hun virkelig ønsker at lave, fortsætter Kara Danvers (Melissa Benoist) med at arbejde med Hank Henshaw (alias Martian Manhunter) og hendes adoptivsøster Alex (Chyler Leigh) for DEO som Supergirl – hvor hun beskytter National Citys borgere og søger efter sin forsvundne far Jeremiah (Dean Cain) og den hemmelige forsøgsperson Cadmus. Undervejs går hun sammen med sin fætter fra Krypton, Kal El, alias Superman (Tyler Hoechlin) for at bekæmpe nye jordiske og udenjordiske skurke fra DC-universet, samtidig med at hun forsøger at balancere sit privatliv og venner/allierede James Olsen (Mehcad Brooks), Winn Schott (Jeremy Jordan) med hendes travle liv som superhelt i SUPERGIRL anden sæson.