De planlagde en polterabend i Las Vegas, som de aldrig ville glemme. Men nu er de nødt til at komme i tanke om, hvad der skete! Hvis baby er det, der ligger i skabet i deres suite på Caesars Palace? Hvordan er der kommet en tiger ud på badeværelset? Hvorfor mangler en af dem en tand? Og vigtigst af alt – hvor er brudgommen?! Det, som fyrene gjorde, mens de festede, er vand ved siden af det, de er nødt til at gøre, da de bliver ædru i denne vanvittige komedie, hvor de må forsøge at komme i tanke om alle deres tåbelige påfund fra aftenen før – ét tåget spor ad gangen. Instruktøren Todd Phillips (Old School) og en flok stjernekomikere giver den hele armen i en række uforudsigelige situationer, som stik imod al logik viser sig at føre dem på rette vej. Snup en enkelt i selskab med The Hangover.