Da Tony Lip, en udsmider fra et italiensk-amerikansk kvarter i Bronx, bliver hyret til at køre dr. Don Shirley, en sort pianist i verdensklasse, på en koncertturné fra Manhattan til sydstaterne, må de benytte sig af "The Green Book" for at kunne finde de få steder, som var sikre for afroamerikanere dengang. De oplever racisme og fare, men også uventet medmenneskelighed og humor, og tvinges til at se bort fra deres forskelligheder for at overleve og komme overens på deres livs rejse.