To år efter at M3GAN gik amok og hengav sig til morderisk - og meget velkoreograferet - raseri, og derfor senere blev ødelagt, er M3GANs skaber Gemma blevet en fremtrædende forfatter og fortaler for statslig regulering af AI. Samtidigt er Cady blevet teenager og gør oprør mod Gemmas overbeskyttende regler. Uden deres viden er den grundlæggende teknik til M3GAN blevet stjålet og misbruges af en mægtig forretningsmand, som vil skabe et militært våben, kaldet Amelia.