Alle verdens monstre bor i Monstropolis. Byen får sin energi fra Scream Heat, der indsamler børns skrig. Imidlertid er børn ikke længere så nemme at skræmme, så Monstropolis står overfor en energikrise. Derfor får den førende fremkalder af skrig, det store blå monster Sully, den krævende opgave at løse problemet. Samtidig forvilder barnet Boo sig ned i monstrenes verden. Og er der noget monstrene er bange for, så er det børn.