Lige siden Mike Wazowski var lille, har han drømt om at blive en skræmmer — og han ved om nogen, at de bedste skræmmere kommer fra Monsters University (MU). Men på sit første semester på MU bliver Mikes planer forpurret, da hans vej krydser den store kanon James P. Sullivan, “Sulley”, den fødte skræmmer. Parrets konkurrencelyst, der er helt ude af kontrol, gør, at de bliver smidt af universitets eliteskræmmerprogram. Med deres midlertidigt bristede drømme bliver de klar over, at de er nødt til at samarbejde, også med nogle mærkelige utilpassede monstre, hvis de skal gøre sig forhåbninger om at begå sig.