En ung mand i en nærmest katatonisk tilstand holdes indespærret på et psykiatrisk hospital. Under en gruppeudflugt møder manden en kvinde fra sin fortid, hvilket vækker manden til live igen, da han bliver mindet om sin barndoms traumer. Chokket giver manden trang til at flygte fra hospitalet for at lede efter sin mor, der leder en sekt. SANTA SANGRE er en film om, hvordan galskab når ud i det almene samfund, og en søgen efter noget begribeligt i en verden, som ikke er til at tyde – alt sammen skildret gennem Alejandro Jodorowskys ikoniske surrealisme.