SUPERNATURAL tager seerne med på en skræmmende rejse ind i det uforklarliges verden. Sam og Dean Winchester mistede deres mor til en mystisk og dæmonisk overnaturlig kraft. Efterfølgende opdrog ders far dem til at blive soldater. Han lærte dem om den paranormale ondskab, som lever i de mørke hjørner og i USA's afkroge ... og han lærte dem at dræbe den. Nu, hvor deres far er død, står Sam og Dean over for en altomfattende dæmonisk krig. Som de arbejder på at standse flodbølgen af dæmonisk aktivitet, rejser de rundt i landet og bekæmper det overnaturlige, hvor en de er – og kæmper samtidig med de dæmonerne i sig selv.