Leonard og Sheldon er geniale fysikere, den slags "æggehoveder", der forstår, hvordan universet fungerer. Men intet af den intelligens hjælper dem med at kommunikere med folk, særligt kvinder. Alt dette ændres, da en afslappet skønhed ved navn Penny flytter ind ved siden af. Sheldon, Leonards bofælle, er meget tilfreds med at spille Klingon Boggle med deres socialt afstumpede venner fra Caltech, videnskabsmændene Wolowith og Koothrappali, men Leonard ser Penny i et helt nyt univers af muligheder ... heriblandt kærlighed.