Leonard Hofstadter, Ph.D. og Sheldon Cooper, Ph.D. (Johnny Galecki og Jim Parsons) er geniale fysikere - stjerner i deres laboratorier på CalTech, men socialt akavede i den ikke-teoretiske virkelighed. De møder den smukke, storbyvante nabo, skuespilleren/servitricen Penny (Kaley Cuoco), som sætter sig for at lære dem lidt om livet. På trods af deres tidligere turbulente forhold mener Leonard at have fundet den ægte kærlighed med Penny. Selv Sheldon har fundet sig tilpas med en kvindelig bekendt, i form af en formel “Forholdsaftale” med neurobiologen Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik). I fritiden nyder Leonard og Sheldon stadig turene til tegneserieforretningen og rollespil med deres evigt voksende univers af venner, herunder kollegerne Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar), Howard Wolowitz (Simon Helberg) og Howards hustru, mikrobiologen Bernadette (Melissa Rauch).