Leonard og Sheldon er fremragende fysikere, den slags "smukke sind", der bare forstår hvordan universet hænger sammen. Men selvom de er genier, har de svært ved at interagere med andre mennesker, og særligt kvinder. Men alt det begynder at forandre sig, da den frisindede skønhed Penny flytter ind overfor. Sheldon, Leonards bofælle, er fint tilfreds med at lade aftenerne gå med et spil klingon-boggle med deres socialt dysfunktionelle venner, deres fæller fra Caltech, Wolowitz og Koothrappali. Men i Penny ser Leonard et helt nyt univers af muligheder ... heriblandt kærligheden.